2022年11月18日，由水木未來(北京)科技有限公司承辦的2022北京·昌平生命科學(xué)國際論壇“冷凍電鏡與藥物創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)論壇” 圓滿落幕。在第一輪圓桌會議中，邀請到了四位專家，就“冷凍電鏡在新藥研發(fā)領(lǐng)域的新機(jī)遇”這一話題進(jìn)行了精彩討論。

管崢(主持人)：水木未來(北京)科技有限公司副總裁

陳彬：華輝安健(北京)科技有限公司首席執(zhí)行官

韓丹：諾和諾德企業(yè)副總裁兼諾德中國研發(fā)中心總裁

沈志榮：百濟(jì)神州副總裁、全球轉(zhuǎn)化研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人

徐彥平：維泰瑞隆(北京)生物科技有限公司研發(fā)高級副總裁

01. 生物醫(yī)藥行業(yè)迎來寒冬?如何看待藥物靶點(diǎn)研究同質(zhì)化競爭?創(chuàng)新藥企如何破局?

徐彥平：有些觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)前嚴(yán)重的同質(zhì)化競爭已經(jīng)在生物制藥這個產(chǎn)業(yè)造成了資源的嚴(yán)重浪費(fèi)。但我認(rèn)為，適當(dāng)?shù)耐|(zhì)化競爭是有用且必要的——這可以提升、刺激創(chuàng)新，并能阻斷市場壟斷。從某種意義上來說，從前幾年的“瘋狂”投資到當(dāng)前的資本“退潮”，這是一個必要的過程，或許能把國內(nèi)的生物制藥產(chǎn)業(yè)帶向更健康的方向。一家藥企真正的價值就應(yīng)該是創(chuàng)新，而不僅僅是打“價格戰(zhàn)”。

沈志榮：關(guān)于靶點(diǎn)同質(zhì)化的現(xiàn)狀，我的觀點(diǎn)是未來會有兩條路：第一個就是通俗意義上的“內(nèi)卷”道路。新藥研發(fā)周期久、鏈條長，那我們就應(yīng)更早確認(rèn)靶點(diǎn)，并加以更專業(yè)的洞察和判斷，通過更強(qiáng)的執(zhí)行做出差異化;第二，走“不卷”的路。如何才能走“不卷”的路?還是要“創(chuàng)新”。比如做First-in-class，還有那些別人不做的、難的靶點(diǎn)，走別人不走的路，在別人對我們選的靶點(diǎn)形成有效認(rèn)知前，我們就進(jìn)入這個靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)階段。

那藥企怎么實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新?關(guān)于這個問題，我認(rèn)為要么就是去和學(xué)術(shù)界開展合作，加大First-in-class的科研成果轉(zhuǎn)化;要么就是自建對大量原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)成果進(jìn)行早期識別和驗(yàn)證的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，而針對沒有結(jié)構(gòu)的“不可成藥”的靶點(diǎn)，可以加強(qiáng)與水木未來這樣的創(chuàng)新性平臺的合作，用冷凍電鏡解析結(jié)構(gòu)。這時候通過 CADD或理性藥物設(shè)計也許就可以找到不一樣的角度，這也是一個“不卷”的路。

韓丹：我很贊同前面兩位同行的看法，創(chuàng)新是最重要的一條。從患者的角度、從未被滿足的臨床需求出發(fā)來立項(xiàng)的藥才是有競爭力的。諾和諾德在評估和立項(xiàng)的過程中，最注重的就是創(chuàng)新性和差異化。如何提升做創(chuàng)新藥的效率和轉(zhuǎn)化的成功率，也是藥企在可持續(xù)性發(fā)展過程中所必須思考的。

依托數(shù)據(jù)的賦能是創(chuàng)新比較重要的一方面。在這方面，諾和諾德深入應(yīng)用AI在藥物發(fā)現(xiàn)的全流程，來最大化在藥物研發(fā)的每個環(huán)節(jié)所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的價值。除了對數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理和深入挖掘，也要通過外部合作來產(chǎn)生有價值的數(shù)據(jù)，比如基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計，我們就和水木未來這樣在此領(lǐng)域有能力和經(jīng)驗(yàn)的外部公司探討過合作。創(chuàng)新也需要提高從臨床前模型到人體的藥效轉(zhuǎn)化成功率，我們希望和藥界的同仁一起，通過建立預(yù)測性更好的研究模型，以及深入分析臨床隊(duì)列的大數(shù)據(jù)，更深入的理解靶點(diǎn)和疾病的因果關(guān)系， 提高創(chuàng)新藥研發(fā)的成功率。

最后，創(chuàng)新也需要各界合作。我們這個行業(yè)里有做早期研發(fā)的，像科研院所、一些Biotech公司，還有像諾和諾德在內(nèi)的一些比較成熟的Pharma，大家是各有優(yōu)勢的。如何優(yōu)勢互補(bǔ)，合作共贏是應(yīng)該一起努力的方向。其實(shí)諾和諾德有一個愿景，就是在 2025年的時候，我們希望50%的研發(fā)管線都來自于外部合作。所以我們非常希望通過優(yōu)勢互補(bǔ)，共同促進(jìn)一些創(chuàng)新項(xiàng)目的轉(zhuǎn)化。

陳彬：我比較贊同沈博士的意見，在中國“卷”是有文化基礎(chǔ)的，說不卷也不可能。不過卷其實(shí)也是有卷的道理。舉個例子， PD-1藥現(xiàn)在已經(jīng)很便宜了，腫瘤病人可能一年只需花幾萬塊錢，哪怕是自費(fèi)也用得起，但很多病人家里還是覺得貴。那這就需要國內(nèi)有一定程度的同質(zhì)化競爭，把價格給做下來。

但另一方面，創(chuàng)新一定也是必不可少的。就算藥再便宜，也沒辦法支撐起整個行業(yè)往前走。所以具備國際化水平競爭能力的藥企，在創(chuàng)新上也一定要走下去。在我們?nèi)A輝安健的管線里，在臨床階段的五個產(chǎn)品中有四個都是全新的。如果要創(chuàng)新，就要在靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究上多下功夫，對靶點(diǎn)和疾病的生物功能要有非常深刻的理解，才能在制藥過程中找到潛在的差異化的地方。做出真正在全球范圍內(nèi)能夠競爭的創(chuàng)新藥，技術(shù)手段也必不可少。這幾年Biotech技術(shù)迭代也非�？�，包括像冷凍電鏡這樣的技術(shù)。要結(jié)合對生物原理的深入理解和前沿科技的加持，才有可能做出一流的創(chuàng)新。

02. 結(jié)構(gòu)生物學(xué)是否已應(yīng)用于新藥研發(fā)?助益幾何?

沈志榮：以PROTAC為例，并不是說其簡單地形成三元復(fù)合物就行的，中間對很多蛋白結(jié)構(gòu)和三元復(fù)合物的結(jié)構(gòu)的理解是必要的，比如，要搞清楚它的靶點(diǎn)選擇性的機(jī)理。也就是說，結(jié)構(gòu)生物學(xué)對于理解動態(tài)的藥靶互作過程非常重要，并且可以基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計。

不管是抗體藥還是小分子藥的發(fā)現(xiàn)，對結(jié)構(gòu)生物學(xué)是有強(qiáng)需求的：在藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合模式以及結(jié)合的位點(diǎn)上，怎么跟別人形成差異化?為什么結(jié)合在這里?別人的結(jié)合在哪里?藥物作用機(jī)制如何產(chǎn)生差異化?在這里，結(jié)構(gòu)生物學(xué)、冷凍電鏡的結(jié)構(gòu)解析對于理解這些機(jī)制至關(guān)重要。

不僅如此，再到后期，舉個例子，用我們PD-1抗體和O藥或K藥做比較，先根據(jù)抗體的結(jié)合位點(diǎn)和PD-1的結(jié)合位點(diǎn)，去理解為什么這個結(jié)合的位點(diǎn)不一樣，再相互比較這幾個不同的藥物，解釋為什么在臨床上看到它們之間有差異，回過來能幫助我們更好地去了解腫瘤免疫中間的抗體和受體以及受體與配體之間的相互作用。

因此我認(rèn)為，借著冷凍電鏡得到的小分子和蛋白的作用結(jié)構(gòu)、抗體的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)等信息，對于整個新藥研發(fā)的鏈條，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、到找到先導(dǎo)化合物、再到去理解機(jī)制的差異化都起著非常重要的作用。尤其是我們在和水木合作的過程中，在一些項(xiàng)目上，水木的平臺發(fā)揮了非常重要的作用，幫助我們?nèi)ジ玫乩斫饣衔锏倪x擇性。

徐彥平：我想先感謝水木未來為維泰瑞隆提供了一個很好的結(jié)構(gòu)生物學(xué)平臺，讓我們對靶點(diǎn)和藥物的相互作用能夠有真正深入的理解。通過與水木的合作，我們解析了許多困難的小分子與靶點(diǎn)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并產(chǎn)生了非常獨(dú)特且有差異化的發(fā)現(xiàn)。而我們相信這會是我們的“破局點(diǎn)”——基于結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新能為藥物研發(fā)提供完全不同的思路，不管是從藥效、選擇性、還是安全性方面，最終可以令我們獲得更好的結(jié)果�？v觀歷史，結(jié)構(gòu)生物學(xué)在加速藥物發(fā)現(xiàn)這件事情上，至少在小分子領(lǐng)域，扮演了非常重要的角色。結(jié)構(gòu)生物學(xué)從X射線晶體學(xué)發(fā)展至今天的冷凍電鏡，我認(rèn)為是未來必不可少的藥物發(fā)現(xiàn)利器。

陳彬：冷凍電鏡這樣的新技術(shù)，相對傳統(tǒng)的方式，給抗體發(fā)現(xiàn)帶來了很明顯的加速。我舉個例子，我們和水木未來最近合作了一個新靶點(diǎn)，這個新靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)是未知的。整個合作下來，我們能明顯感受到水木未來冷凍電鏡平臺的技術(shù)優(yōu)越性：從速度上講，冷凍電鏡大大縮短了研發(fā)周期——這種結(jié)構(gòu)未知的靶點(diǎn)，傳統(tǒng)X射線晶體學(xué)一般至少需要6個月以上才能得到結(jié)構(gòu)，但使用水木未來的冷凍電鏡技術(shù)，我們只用2個月就拿到了受體和抗體的復(fù)合物結(jié)構(gòu);分辨率也很好，使用冷凍電鏡我們獲取了3Å左右的高精度結(jié)構(gòu)，讓我們可以確定每個氨基酸的具體位置。

韓丹：我們也確實(shí)感受到了這些年冷凍電鏡及結(jié)構(gòu)生物學(xué)快速發(fā)展帶來的紅利，尤其在獲取GPCR這種難結(jié)晶蛋白的結(jié)構(gòu)方面的巨大突破。目前基于結(jié)構(gòu)的小分子藥物設(shè)計已經(jīng)發(fā)展得比較成熟，而水木未來在GPCR這種靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)解析能力令人印象深刻。我們希望今后能在這類靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)方面有更多外部合作，在基于結(jié)構(gòu)的小分子藥物的研發(fā)以及結(jié)構(gòu)輔助的多肽和抗體藥物的研發(fā)方面獲得更長足的進(jìn)步。

03. 未來3~5年創(chuàng)新藥市場發(fā)展模式是什么?如何看待生物醫(yī)藥市場大的走勢?

陳彬：如果上一個3~5年的周期是以Fast-follow為主，那么未來3~5年一定是以First-in-class或Best-in-class引領(lǐng)的藥物創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)方向。在我看來，現(xiàn)在是正式起步的時候。當(dāng)然這一兩年大家看到市場下沉得比較厲害，但我個人的意見，再往下也沒有多少空間了，這是一個朝陽行業(yè)，未來一定會朝氣蓬勃地往上走，并引領(lǐng)創(chuàng)新藥發(fā)展的方向。

韓丹：我覺得有挑戰(zhàn)，但也有機(jī)遇。我期待與廣大的醫(yī)藥同仁一起，把更多的藥物推向臨床，讓新藥從中國走向世界，使更多患者受益。希望我們藥企能在這個過程當(dāng)中，起到積極的促進(jìn)作用，能真正地做到“Made-in-China, for global”;在技術(shù)上，我們比較看好的一個重要方向，是AI在藥物發(fā)現(xiàn)的廣泛應(yīng)用和賦能，包括產(chǎn)生怎樣的數(shù)據(jù)來提高AI驅(qū)動的藥物分子設(shè)計的精度。

沈志榮：我覺得未來3~5年，中國的創(chuàng)新藥研發(fā)會有兩個趨勢：一是會有更多新技術(shù)的應(yīng)用來助力實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和差異化，許多高校已經(jīng)在開發(fā)各種各樣的新技術(shù)，而水木未來冷凍電鏡平臺這樣的新技術(shù)平臺也會得到更廣泛的應(yīng)用;二是擁有全球競爭力的，能實(shí)現(xiàn)真正差異化的藥企會異軍突起。差異化可以是First-in-class的靶點(diǎn)，也可以是老靶點(diǎn)，新的藥物作用模式(modality)，新的藥物設(shè)計。目前國內(nèi)對創(chuàng)新藥物支付的價格，不足以支撐開發(fā)創(chuàng)新藥的早期大量投入，那這類藥企就必然也得出海，出海就必須要具備全球競爭力。這個趨勢，也是對投資人的考驗(yàn)。在未來，真正有眼光、能發(fā)現(xiàn)特別創(chuàng)新的藥物和早期技術(shù)的投資人才能抓住更多的機(jī)會。

徐彥平：我認(rèn)為在未來3~5年，技術(shù)上的革新會是爆發(fā)性的。技術(shù)的革新將會使藥物發(fā)現(xiàn)研究者知道哪些modality(如RNA干擾治療、抗體治療、基因治療等)更適合怎樣的靶點(diǎn)，滿足患者什么樣的需求，而這會把未來的新藥發(fā)現(xiàn)帶到一個全新的高度。同時，在未來的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)中，我認(rèn)為AI是一個可以變革此領(lǐng)域的技術(shù)。從靶點(diǎn)識別、到化合物的發(fā)現(xiàn)、再到患者選擇，不管是預(yù)測還是設(shè)計臨床研究，我覺得AI都會起到舉足輕重的作用。雖然這中間還有一段路要走，但是我非�？春肁I引領(lǐng)的藥物研發(fā)方向。

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