自上而下，由頂層設計出發，引領中國行業與國際接軌

　　指導原則分三步實施，逐步提高我國藥企藥品全生命周期管理水平

　　企業需培養熟悉CTD的專業人才，并準備建立藥品全生命周期管理團隊

（圖片來源：互聯網）

　　近日，國家食品藥品監管總局發布《總局關于適用國際人用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告》（以下簡稱公告），決定適用5個國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）二級指導原則，以鼓勵藥品創新，推動我國藥品注冊技術標準與國際接軌，加快藥品審評審批，加強對藥品全生命周期管理。

　　“這是國家食藥監總局加入ICH后首次公告適用ICH指導原則。對醫藥企業而言，適用ICH指導原則，是機遇也是挑戰，這是中國制藥與國際接軌的必經之路。”沈陽藥科大學蘇嶺教授說。

　　未來風向標 CTD適用范圍擴大

　　此次決定適用的5個ICH二級指導原則是：《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》《E2A：臨床安全數據的管理：快速報告的定義和標準》《E2D：上市后安全數據的管理：快速報告的定義和標準》《M1：監管活動醫學詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數據的管理：個例安全報告傳輸的數據元素》（以下分別簡稱為M4、E2A、E2D、M1、E2B），主要為上報格式、術語等方面的要求，涉及藥品注冊上市申請及藥品不良反應監測兩個方面。其中，M4的實施將帶來相關類目注冊上市申請要求的調整和變化。

　　北京新領先醫藥科技發展有限公司董事長兼總裁陶新華認為，這是自上而下，由頂層設計出發，引領中國制藥行業與國際接軌的開始。

　　公告要求，化學藥品注冊分類1類、5.1類以及治療用生物制品1類和預防用生物制品1類注冊申請，自2018年2月1日起適用M4。M4包括《M4（R4）：人用藥物注冊申請通用技術文檔的組織》《人用藥物注冊通用技術文檔：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用藥物注冊通用技術文檔：藥學部分》《M4S（R2）：人用藥物注冊通用技術文檔：安全性部分》和《M4E（R2）：人用藥物注冊通用技術文檔：有效性部分》。

　　據強生（中國）有限公司有關專家介紹，M4是人用藥物注冊通用技術文檔（CTD）在整個ICH指導原則中的編號，編碼后括號中的R代表目前進行了第幾次修訂。CTD是一個結構完整、統一的格式要求，其內容不僅包括企業必須將什么樣的文件放到什么位置，更有對企業編撰文件時的具體細節指導。本次新增的4類注冊申請，是CTD應用范圍的擴大。

　　據了解，我國此前雖未正式適用M4，但自2007年實施《藥品注冊管理辦法》起，就已開始逐步推進CTD。2010年9月25日，原國家食品藥品監管局發出《關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知》，正式發布了《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，鼓勵企業按CTD格式提交藥品注冊申報資料。

　　國家食藥監總局藥品審評中心（以下簡稱審評中心）相關負責人表示，M4之所以重要，是因為國家食藥監總局可能基于M4的要求，后續逐步全方位調整各類藥物相關的注冊原則。

　　五年全到位 實現藥品全生命周期管理

　　與一步到位的注冊申請要求不同，國家食藥監總局將藥品不良反應監測適用E2A、E2D、M1及E2B指導原則分為三個階段實施，以逐步提高我國藥企藥品全生命周期管理水平。

　　公告顯示，2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的藥品不良反應適用E2A、M1及E2B；2018年7月1日起，報告上市后藥品不良反應適用E2D；2019年7月1日起，報告上市后藥品不良反應可適用M1及E2B，2022年7月1日起，報告上市后藥品不良反應適用以上技術指導原則。

　　在第三階段，2019年的“可適用”與2022年的“適用”，后者一字之差表明了上述指導原則適用于全部上市藥品的最后期限。而今年5月1日起就將按照公告要求執行的相關企業，則須按照E2A收集相關藥品不良反應，再根據M1編碼后，以E2B要求的內容及格式上報。

　　其中，M1與E2B均是我國此前從未實施過的新內容。

　　M1的實質內容即MedDRA。MedDRA由ICH開發于20世紀90年代末。通俗地講，這是一本國際醫學術語集，內容豐富而詳細，主要用以促進人用醫療產品國際監管信息的共享。據MedDRA官網資料顯示，MedDRA適用于所有醫療產品的注冊以及上市前和上市后的文檔與安全監察。其覆蓋的產品包括藥品、生物制品、疫苗和藥物儀器相結合的產品，適用于醫療產品整個研發與應用周期的行政管理，對于新藥上市前后不良事件報告的電子傳輸以及臨床試驗數據編碼尤其重要。MedDRA需企業自行登入MedDRA官網訂閱，訂閱價格取決于相關企業母公司的年銷售額。

　　審評中心副主任周思源在中國食品藥品國際交流中心與中國藥學會舉辦的“ICHM4通用技術文件指南研討會”上指出，訂閱MedDRA的費用由ICH的MedDRA管理委員會收取，該委員會每年審批訂閱費用并將收費所得用于MedDRAMSSO，包括MedDRA開發活動的經費。

　　MedDRA官網顯示，訂閱MedDRA的費用分為7個等級，年營業額小于100萬美元的商業機構訂閱費用僅需162美元——這項對企業而言并不算多的支出，對于提升藥企藥品不良反應監測水平卻很重要。

　　周思源表示，E2A、E2D、M1及E2B的實施，將促進藥品注冊申請人及上市許可持有人承擔藥物警戒主體責任，使其加大對藥物警戒工作的投入，設立獨立于質量管理部門的專門機構并配備專職專業人員，對藥品進行全生命周期管理。這將在加速我國藥品不良反應監測工作與國際接軌的同時，使中國可以和美國、日本等多個ICH成員共享藥品安全性方面的數據，用全球藥物數據分析在中國使用的藥物的安全性風險，更好地保障人民用藥安全。

　　機遇伴挑戰 跨越難關加速國際化

　　改革在帶來機遇的同時也必然伴隨挑戰，與ICH接軌也是如此。此次適用5項ICH二級指導原則，企業也無疑面臨“陣痛”。

　　石藥集團有限公司藥物研究一院院長助理白敏認為，M4中非常細致的條款要求，將促使藥企自前期藥物研發開始，就要考慮使藥物中試生產規模更加接近產業化。這一看似簡單的要求，其實對藥物制備產業化水平及產品質量穩定性提出了更高要求。“這個要求可以加快藥物從實驗室轉化至生產線的進程，同時也將加速淘汰企業相關研發項目。”

　　人福醫藥集團股份有限公司董事長王學海認為，目前與國際接軌的只是化學藥物和生物制品注冊資料格式上的要求，未來在藥品療效等方面的技術要求也會部分甚至全部接軌ICH。“技術方面與國際標準接軌將是對我國藥企最大的挑戰，其最直接的結果是臨床研究費用將大幅增長，臨床研究的失敗率也將提高。”王學海說。

　　在指導原則之外，藍氣球（北京）醫學研究有限公司經理霍禹良對于上市藥品的不良反應監測工作有著另一層擔憂：“藥品不良反應監測工作改革必將引起行業內對藥品不良反應的重視，但如何監管不良反應上報行為還需相關政策進一步指導。”

　　“適用這些指導原則有一定困難，但越過這道難關，不僅將縮短國外藥企到我國申報新藥的時間，同時也有利于中國藥企走向全球，并大大促進我國藥物警戒事業發展。”蘇嶺指出，對于企業而言，如何在比較短的時間內適應ICH指導原則是其難點之一。此外，新標準的推廣，也意味著企業需要培養一支熟悉CTD格式的專業人才，并提前做好建立藥品全生命周期管理團隊的準備。（記者 王依依）

　　轉自：中國醫藥報