美國當地時間5月10日，國外知名醫藥媒體Endpoints News報道稱，綠谷制藥研發的九期一®的國際3期臨床試驗已經停止，參加該項目的5家臨床試驗中心證實了這一消息，其中4家臨床試驗中心稱供應鏈問題導致試驗停止，第5家臨床試驗中心表示試驗停止與供應鏈無關。一時間，輿論嘩然，各種各樣的猜測都有。那么，如果消息屬實，九期一®國際3期停止，背后可能有哪些原因?從中國藥企國際化的角度觀察，這又意味著什么呢?本文嘗試從四個方面進行剖析和解讀。

01 臨床試驗本來就充滿高風險和不確定性

寧光院士將臨床試驗比作新藥研發的最后一公里。從新藥公司的新聞稿中，我們常常看到和聽到更多的是臨床試驗申請獲批、首例患者用藥、臨床試驗完成并取得積極結果等好消息。這些好消息讓我們往往忽視了新藥研發“三高一長”之“高風險”這一特征。作為新藥研發這個長鏈條中的一個重要組成部分，臨床試驗可能出現各種各樣的問題和狀況。按期啟動、順利推進、圓滿完成是最理想的情況，是一個臨床試驗的多種命運中的一種。但也存在有不少的試驗還沒有走到盡頭就倒在了路上，可能是被FDA等監管機構叫停，可能是申辦方主動按下停止鍵。

2021年8月23日，全球制藥巨擘默克公司宣布終止公司內部研發的PD-L1/TGF-β雙抗bintrafusp alfa(M7824)的2期臨床研究。該研究旨在評估bintrafusp alfa聯合吉西他濱和順鉑一線治療局部晚期或轉移性膽管癌患者。2019年2月，默克與葛蘭素史克這兩家制藥巨擘達成了關于bintrafusp alfa針對難治性癌癥的全球開發合作，總額高達42億美元。這一臨床研發的終止給火熱的雙抗賽道潑了一盆冷水。

今年1月份，Moderna背后的頂級投資公司Flagship孵化的全球知名生物技術公司Kaleido Bioscience決定終止計劃中的KB109治療慢性阻塞性肺病的期臨床研究，公司裁員30%。4月9日，消息再次傳來，Kaleido宣布，董事會投票決定立即停止公司所有的業務，并解雇公司所有員工，一個也不留，還將于4月18日左右向美國證券交易所提交申請，自愿從納斯達克退市。

2021年2月和3月，百奧泰相繼宣布終止3個處于臨床研究階段新藥項目，包括1款PD-1單抗(BAT1306)和2款ADC藥物(BAT8001、BAT8003)。終止時，BAT8001已步入3期臨床，公司累計投入2.26億元;BAT8003處于I期階段，公司投入6156.5萬元;BAT1306處于臨床II期，累計研發投入5197.45萬元。在審慎考量后續臨床開發與商業化風險以及巨大的開發成本后，公司決定終止這些項目。這些新藥項目的終止導致大約3.4億元付之東流。百奧泰在公告中表示，終止項目不會對公司當期和未來的生產經營及業績產生重大影響，但彼時百奧泰僅有1款產品處于商業化階段，投資人仍存憂慮，因此消息一出，公司的股價應聲下跌。

可見，在新藥研發高風險面前，無論是陣容龐大經驗豐富的跨國藥企、頂級投資公司加持的海外明星生物技術公司，還是越來越國際化的中國藥企都無法躲避。

申辦方開啟一項臨床試驗不容易，提前終止更不容易，除非萬不得已。那么，申辦方終止臨床試驗的緣由都有哪些呢?2018年，國際知名研究和咨詢公司GlobalData分析了臨床試驗數據庫中的所有被終止的臨床試驗，以確定背后的主要原因。這些原因包括：(1)臨床試驗的入組率低;(2)臨床研究沒有達到預設的療效指標;(3)試驗過程中出現包括患者死亡等不良事件;(4)財務問題，導致公司無法繼續推進臨床研究;(5)公司基于商業戰略決策決定終止臨床研究;(6)臨床試驗所研究的產品被停產;(7)監管方面的問題導致臨床終止;(8)臨床研究方案偏離;(9)臨床試驗結果積極，決定終止試驗;(10)出于倫理考慮，決定終止試驗;(11)數據收集困難，臨床研究出現重大偏差和問題，難以為繼;(12)其它原因;(13)未指定的原因。當從數據集中刪除“其它原因”和“未指定的原因”后，終止試驗的最高原因是受試者入組率低，占比55%，隨后的是缺乏療效 (15%)、不良事件 (11%)、財務問題 (6%)。

以上是2018年的數據。在過去的兩年多的時間中，新冠病毒橫掃全世界，造成了巨大的影響，臨床試驗也難以幸免，應該是雪上加霜。據媒體報道，僅僅2021年就有數十家藥企暫停、終止新藥開發項目。

02新冠疫情對臨床試驗的沖擊

除了臨床試驗本身自帶的風險之外，新冠疫情又給新藥研發公司帶來了新的問題。新冠病毒已經在地球上肆虐了兩年多，造成了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)這一當前全球面臨的重大公共衛生事件。根據Worldometer實時統計數據，截至北京時間2022年4月29日6時30分左右，全球累計確診新冠肺炎病例512035430例，累計死亡病例6255517例。全球單日新增確診病例705091例，新增死亡病例4203例。 除了生命財產方面的損失之外，新冠疫情還對各行各業造成了巨大的沖擊，包括制藥行業。據外媒報道，受新冠疫情的影響，全球制藥巨擘禮來曾在2020年3月底決定對大多數新進行的臨床研究上踩下“剎車”。禮來成為第一家宣布因新冠病毒爆發而推遲臨床試驗的大型制藥公司，其研發經費規模高達60億美金。無獨有偶，幾乎同一時間，比利時生物技術公司Galapagos也表示，為了保護患者的安全，已暫停與吉利德合作的JAK抑制劑filgotinib的七項正在進行的2期和3期試驗。新冠疫情導致招募新患者困難重重、已參加臨床試驗的患者斷藥、安排好的訪視被迫中斷，結果造成患者脫落，直接影響臨床研究的質量，造成臨床研究成本的大幅度增加。2020年6月7日，北京大學臨床研究所項目管理團隊在《中國循證醫學雜志》發表述評文章《新型冠狀病毒肺炎疫情對在研臨床試驗的影響及應對措施建議》。文章從疫情與全社會運轉及臨床試驗的關系入手，深入分析了新冠疫情對臨床試驗受試者篩選入組、隨機分配、盲法、干預措施的實施、主要終點隨訪、安全性監測及項目管理等七個方面的潛在影響，并在此基礎上針對性地提出了十條建議和應對措施，其中包括：

·疫情之下，要把參與臨床試驗的受試者、研究者及其他人員的安全放在首位。不能因臨床試驗的進行而增加他們感染疫病的風險。臨床試驗的一切工作安排都應以此為前提，必要時暫停或終止部分試驗環節乃至整個試驗。

·分析疫情影響和提出應對措施時，應首先考慮對臨床試驗科學性(質量)的影響，其次考慮對試驗進度的影響。疫情之下，可以犧牲進度，但不應犧牲質量。凡是針對疫情導致方案違背/修改而提出的應對措施均應仔細評估。

·疫情期間，一般不建議入組新的受試者，除非是隨訪觀察期極短(如<1周)的臨床試驗。

如何有效應對而盡量降低疫情對臨床試驗的影響是擺在臨床試驗研究者及眾多利益相關方面前的一個緊迫課題。盡管制藥企業、CRO公司等方方面面想盡辦法，開發遠程臨床試驗、虛擬臨床試驗等應對措施，但某些臨床試驗是當下無法擺脫傳統臨床試驗模式的，比如阿爾茲海默病、帕金森病等精神認知類疾病。醫務人員需要面對面地觀察病人的反應，對患者的精神、情緒、認知等多個維度開展主觀量表評估，才能夠量化這些患者用藥后的改善狀況。這種方式很難在線上開展，目前業內對這類疾病的臨床評估也還沒有成熟的遠程訪視模式。

2022年以來，中國臨床試驗面臨的現狀變得更加嚴峻。以上海為例，自3月中旬開始的很長一段時間里，各級醫院在內的常規醫療機構幾乎處于停診狀態，醫生、護士參加抗疫行動，無法維持本科室的日常醫療，患者也被轉移隔離，足不出戶。日常醫療無法得到保證，臨床試驗更無法繼續，包括按照臨床試驗方案中規定的訪視。所有慢性病患者的常規用藥都出現嚴重的供給不足，臨床試驗的定點藥物就更難按臨床試驗方案的規定進行配發。 這意味著，很多中國藥企將無法為進行中的臨床試驗入組新的患者，研究的質量受到影響的風險大大增加，研究成本也大幅度攀升，越來越大的壓力之下，最終這些企業將不得不對它們的臨床試驗，包括國際多中心臨床試驗，做出暫停或者終止的無奈而痛苦的決定。

03資本寒冬與中國創新藥企的生死劫冬與中國創新藥企的生死劫

如果把臨床試驗與生俱來的風險和新冠疫情的影響比作兩座大山，那么資本寒冬就是壓在制藥企業身上的第三座大山。

2021年初全球及中國的制藥資本市場非常火爆，之后從高處大幅度回落，走進了資本寒冬。作為行業風向標，美股納斯達克生物醫藥指數(XBI)清清楚楚地展示了這些變化。2020年biotech企業被疫情急速催熱，在2021年到達頂點，之后急轉直下，如今跌幅超過50%。全球醫藥投資再次進入至暗時刻。

在這一波資本寒冬中，中國新藥企業的反應更大。2021下半年以來，中國絕大多數上市的Biotech企業的股價都出現了50%以上的回調。

在接受藥時代采訪時，潘文森律師點評道，“某種意義上，這是一次遲來的行業糾錯”。其實在兩年前，行業泡沫就已經達到了一定的程度，但疫情的影響又再度把生物醫藥炒熱了起來，泡沫反而越吹越大。因此，現今資本市場的反應實屬正常，泡沫不可能一直吹下去，股價不可能一路上漲，終有回歸的時候。

對于未上市的新藥研發公司來說，資本寒冬讓公司的融資計劃或者舉步維艱，或者干脆擱淺，說好的投資款遙遙無期。

據《財健道》報道，有專業人士預估，很多初創期Biotech公司賬上很難儲備維持兩年運作的資金，“2022年可能有一千多家Biotech企業會消失”;也有人表示樂觀，“行業風暴還在來的路上，大規模的倒閉潮得到兩年后”。

所以，當下的新藥研發公司在為臨床試驗的進展不順利而殫精竭慮的同時，更要為公司如何度過這個資本寒冬而深思和周密準備。

04前后夾擊，腹背受敵，綠谷斷臂求生

今年1月1號中國新版醫保目錄正式實施，其中，九期一®被首次納入目錄，價格由原每盒895元降至296元，降幅超60%。這是利國利民利企業的大好事，更多患者可以用上新藥，新藥的可及性大大提高，與此同時，新藥公司有望以價換量，提高銷售額。需要指出的是國家醫保目錄公布后還有一個藥品在各省落地的過程，包括藥品在各省醫保采購平臺掛網進入各省醫保目錄，然后通過科室提單、醫院開藥事會進入醫院藥品采購目錄等流程進入醫院，這是藥品進入醫保后的非常關鍵的銷量爬坡期。今年新冠疫情一來，多地疫情防控措施特別嚴格，病人足不出戶，不能看醫生，醫生不能正常開藥，結果九期一的醫保后爬坡期受到非常大的沖擊。這可能是綠谷制藥受到的嚴重沖擊之一。

回頭再來看公司現有主要成熟產品的情況。綠谷制藥主要的產品有神經精神類、心血管領域用藥。心血管領域主要產品有三款，分別是注射用丹參多酚酸鹽(百通安®)、注射用丹參多酚酸鹽(百通美®)、注射用丹參多酚酸鹽(多普賽®)，是支撐公司運營的主要收入來源。近年來，國家對于中藥注射液的管控也越來越嚴格，這些丹參系列產品受到的影響很大。這些藥品集采后價格下降了近50%，進一步導致銷售額大幅度下降。疫情期間，由于全部是注射用藥，必須在醫院用藥，所以醫院一封閉，這些丹參系列產品就無法銷售，公司的重要資金來源受到影響。

九期一®的代號為“綠色記憶”的國際多中心3期臨床研究計劃在北美、歐洲和中國等14個國家和地區大約200家臨床中心開展、涉及2046名輕度至中度阿爾茨海默病患者、歷時52周雙盲期外加26周擴展期。該臨床研究預計需要3億美金。這是一筆巨大的投入，尤其是對于一家中國公司。藥時代了解到綠谷在國際3期獲批后就一直有融資方面的動作，去年下半年融資已進入成熟的階段，領投公司和跟投公司都已經基本確定。然而一直沒有聽到融資落地的消息，考慮到今年年初開始的資本市場不容樂觀的情況，加上3月以來上海出現的特殊情況，期待已久的融資能否到位?如果融資推遲或擱淺，是否也會對九期一®的國際3期造成直接的資金影響?

一方面，臨床試驗的開銷大幅度攀升;另一方面，公司成熟產品的銷售嚴重下滑，收入銳減，融資再擱淺，資金鏈變得越來越薄，資金越來越少。在疫情和資本寒冬雙重打擊之下，綠谷制藥受到前后夾擊，腹背受敵。

假如繼續延長試驗，需要補充更多受試者，拉長臨床試驗周期，公司將同時應對臨床試驗質量和成本方面的挑戰，以及由此給受試者可能帶來更高安全風險的問題。從全局出發，在這樣的一種特殊情況下，提前終止臨床研究，也可能不失為一個對多方面都更好的選擇。

05 結語與展望

綜上所述，綠谷終止臨床試驗的可能原因除了媒體中提及的供應鏈問題之外，還可能包括新冠疫情和資本寒冬造成的一系列問題，尤其是受試者篩敗率高/入組率低、銷售大幅度下滑、現金流萎縮和融資擱淺造成的資金問題。這些關系公司生存的嚴重問題應該不是綠谷一家獨有的，相信很多制藥企業，特別是致力于國際化的中國新藥研發公司，都面臨這些問題和挑戰。

正如國外名言表述的，“那些打不倒你的，終將使你變得更強大。”

2022年4月18日，百奧泰發布公告稱，公司在研ADC藥物BAT8009已獲批臨床試驗，值得注意的是，這是自百奧泰終止兩個ADC項目后再次開發的第四款ADC藥物。百奧泰在ADC領域遭遇挫折之后已經重新出發，而且將主攻FRα和B7H3等新靶點，未來可期。

假如綠谷停止九期一®國際3期研究這一消息屬實，我們在惋惜阿爾茲海默病這一重要領域內又一國際研究折戟之余，也對這些致力于新藥研發的企業給予更多的祝福。真心希望疫情得到更有效的控制，資本寒冬盡早結束，中國制藥企業的國際化征程一帆風順，直達彼岸!

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