一 、 乙肝發病率高，社會負擔重

　　乙肝是病毒性肝炎的一種。病毒性肝炎可分為七類：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、己肝、庚肝， 其中乙型肝炎患病率最高。患者感染乙型肝炎病毒（HBV），導致自身肝臟發生病變，最終繼發 引起多器官損害。

　　乙肝是我國社會負擔最大的疾病之一。目前，我國約有 1 億左右的人群為乙肝病毒攜帶者，約占 我國總人口數的 8%-10%，慢性乙肝患者（肝臟已出現炎性病變）約 2000 萬人。

　　乙肝病毒的傳染性非常強，其可通過血液、唾液等途徑傳播，傳染性是艾滋病毒的 100 倍，這是我國為乙肝患病大國的主要原因。同時，乙肝病毒對患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期 內對身體健康并不會造成很大的損失，而發病時，往往已發展成慢性乙肝，治療困難，且預后較差。

　　近年來，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高，我國兒童乙肝患病率明顯下降。1992 年 1 月 1 日， 我國開始實施新生兒接種乙肝疫苗政策（但疫苗接種需自費）。2002 年 1 月 1 日，我國將乙型肝 炎疫苗納入計劃免疫。2005 年 6 月 1 日，新生兒乙肝疫苗完全免費。根據 2015 年衛生統計年鑒 數據，自我國兒童接種乙型肝炎疫苗以后，病毒性肝炎發病率從 1982 年的 8%-15% 降低至 2015 年的 1%以下。

　　然而，我國乙肝患病的形勢依然嚴峻。對于 20-59 歲人群，由于其乙肝疫苗普種率低，病毒攜帶 者數量很高。根據《2015 年中國衛生和計劃生育統計年鑒》數據，我國乙肝的攜帶者人數的統計， 在 2012 年和 2013 年呈升高的趨勢。隨著我國醫療保障體系的不斷完善，越來越多原本隱匿存在 的乙肝患者被陸續檢測發現。

2009-2014 年我國乙肝攜帶者人數及增速

2013 年不同類型病毒性肝炎占比

　　二、乙肝用藥市場規模廣闊，未來將繼續保持高增長態勢

　　抗乙肝用藥治療費用較高，且患者需要長期服藥，乙肝用藥市場空間廣闊。

　　慢性乙肝患者需要長期服藥。與一般藥品相比，抗乙肝病毒藥物價格普遍較高，患者治療乙肝的平 均月費用約 550 元。通常情況下，乙肝患者需至少持續服藥 2 年左右時間才能較穩定的控制病情，但目前，我國慢性乙肝患者堅持長期服藥的依從性并不高。根據《中國慢性乙肝防治指南》中的統 計數據，在口服抗乙肝藥物患者中，約 63%的患者出現自行停藥現象，其中約 57%的患者病情加重。患者自行停藥，不僅不能起到治療作用，而且還可能加速乙肝病毒耐藥性的發生，甚至使病毒

　　復制反彈，導致病情加重。一旦患者發生耐藥，患者將加大劑量或者換藥，從而進一步增加治療成 本。

抗乙肝用藥月費用較高（根據 2015 年數據）

　　目前，我國大部分乙肝患者治療觀念存在誤區，未得到適當的治療，隨著患者對乙肝認識的提高，乙肝市場有望進一步擴容。由于乙肝病毒具有隱匿性的特點，患者在感染后相當長一段時間內并無明顯患病癥狀，導致部分乙肝患者疏于治療或不愿治療。由于乙肝病毒高耐藥性和變異性的特點，目前在世界范圍內尚無徹底治愈慢性乙肝的特效藥，所以及早發現、及早治療對乙肝患者的健康非常重要。隨著我國居民收入水平和健康意識的提高，治療水平也將不斷提到，將為乙肝用藥市場帶 來新的增量。

　　近年來，我國治療乙肝用藥的市場規模已從 2011 年的 68.81 億元增長到 2015 年的 162.76 億元， CAGR 為 22.4%，增速較快。其中醫院市場是肝病藥物銷售的主要渠道，市場份額占比約為 80%。 預計到 2020 年我國乙肝用藥市場規模將達到 200 億元。

我國抗乙肝用藥市場規模

　　三、核苷類藥物逐漸成為治療乙肝的主流用藥

　　根據中國 2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治療藥物主要分為兩類：干擾素類和核苷類。 用于慢性乙肝治療的干擾素主要有 IFN-α和 PegIFN-α。由于干擾素的副作用較大，目前臨床上 更多使用的是核苷類藥物。在我國，核苷類乙肝用藥約占乙肝用藥市場的 80%，逐漸成為治療乙 肝的主流用藥。 常用的核苷類藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯等。

目前我國治療乙肝的藥物及功能

　　1、干擾素-α治療

　　干擾素是一種多功能蛋白質，屬于人體天然免疫的重要組成部分。干擾素與位于細胞表面的干擾素受體結合后，可抑制乙肝炎病毒在細胞內的組裝和復制，進而控制患者血清中的病毒水平，達到治 療乙肝的效果。目前，我國已經批準上市的干擾素有普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素 (PegIFN-α)。

　　然而，干擾素并不是治療乙肝的最佳藥物。首先，從國外臨床研究結果上看，干擾素只對 61%的亞洲人群有效。其次，使用干擾素治療乙型肝炎的副作用較大。這使干擾素在國外逐漸成為治療慢 性乙肝的二線用藥，或與核苷類藥物聯合使用。除此之外，干擾素需要注射，便利性較差。

　　2、核苷類藥物

　　目前，核苷類藥物已經成為國際上治療乙肝的主流用藥。在中華醫學會定制的《2015 年中國慢性乙型肝炎防治指南》中，推薦核苷類抗病毒藥物為治療慢性乙肝的首選品種，并建議與干擾素、免疫調節劑、保肝護肝類藥物聯合治療。臨床上治療乙肝常用的核苷類藥物主要有五種，分別為拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋。近年來，各國的乙肝治療指南更傾向推薦恩 替卡韋、富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙肝。

　　拉米夫定是第一代核苷類抗病毒藥物，上市時間最早。根據國內外隨機對照臨床試驗結果，每日 1 次口服 100mg 拉米夫定可明顯抑制血液中乙肝病毒 DNA 水平。拉米夫定的劣勢在于，隨著治療 時間的延長，病毒的耐藥發生率較高。研究表明，使用拉米夫定治療 4 年后，患者的耐藥率高達 66%。

HBV 耐藥突變率隨著拉米夫定治療時間的變化

　　阿德福韋酯屬于二代核苷類抗病藥物，其對大部分拉米夫定耐藥的患者有效。但阿德福韋起效慢，且對患者腎臟的負擔較大。在病毒耐藥性方面，與拉米夫定相比雖然有所降低，但如果長期使用， 部分患者也會產生耐藥風險。國外臨床實驗表明，使用阿德福韋酯治療 5 年，患者的累積耐藥基 因突變發生率為 29%。

　　目前，在國外臨床上更廣泛使用的藥物為恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯。二者不僅治療效果較好（短 期治療和長期治療均有效），且患者體內乙肝病毒發生耐藥突變的概率低（恩替卡韋 5 年累計耐 藥率 1.2%，替諾福韋酯的 5 年累計耐藥率為 0）。各國治療乙肝的相關指南，如日本、美國、加 拿大等國指南，均將恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯作為治療乙肝的一線用藥。

各種抗病毒治療藥物對 HBeAg （乙肝 e 抗原）陽性的慢性乙型肝炎患者的療效匯總

國外慢性乙肝治療用藥指南

　　由于替諾福韋上市時間短，恩替卡韋一支獨秀，在我國核苷類抗乙肝藥物的市場中，份額逐漸升高， 已經成為我國治療乙肝的主要用藥。根據 IMS 數據，2015 年，恩替卡韋的銷售額約占抗乙肝藥物 市場的 52%。而拉米夫定和阿德福韋酯的市場份額逐漸降低，二者市場份額合計約占 30%左右。 替諾福韋由于此前價格較高，且不在醫保（沒有趕上 09 年醫保調整），目前市場份額還較小。

2011-2015 年不同類核苷類抗乙肝藥物市場份額變化

　　四、核苷類抗乙肝藥物市場競爭格局基本穩定

　　在我國抗乙肝藥物市場中，恩替卡韋已經成為我國治療乙肝的主要用藥。根據 IMS 數據，2015 年， 恩替卡韋的銷售額約占抗乙肝藥物市場的 52%，其次是干擾素類藥物，占比約 17%，而拉米夫定 和阿德福韋酯用藥只在 20%左右。

2015 年各抗乙肝類藥物銷售占比

　　在我國，恩替卡韋之所以如此成功，與其上市時的市場形勢密不可分。在恩替卡韋上市之前，乙肝治療用藥主要以阿德福韋酯和拉米夫定為主，但二者都有比較明顯的缺陷。拉米夫定的耐藥性較高，而阿德福韋酯對患者腎功能的損害較大。而恩替卡韋在這兩方面表現較阿德福韋酯和拉米夫定優秀， 一方面恩替卡韋耐藥率很低（5 年累計耐藥率為 1.2%），另一方面，其副作用較小。所以恩替卡 韋上市后被患者和臨床醫生廣泛接受。加之恩替卡韋納入 09 年醫保目錄，促使其銷量快速上升。

　　與恩替卡韋相比，富馬酸替諾福韋酯尚未快速放量，這是什么因素導致的呢？

　　我們認為，雖然替諾福韋酯是一個非常好的品種，但有三個原因導致其此前放量速度不及恩替卡韋： 1、競爭態勢：恩替卡韋對拉米夫定和阿德福韋酯的優勢明顯，因此替代的速度很快；而替諾福韋 與恩替卡韋相比，雖然耐藥率更低（替諾福韋酯 5 年耐藥率接近為 0），但兩者差異不那么顯著（恩 替卡韋 5 年耐藥率為 1.2%）。2、支付能力：替諾福韋酯價格較貴，且沒有納入醫保目錄，而恩 替卡韋納入 09 版的醫保目錄，可以報銷。3、推廣力度：目前，替諾福韋酯在國內只有葛蘭素史 克一家銷售，國內尚未有仿制藥，2013 年 GSK 的商業賄賂事件對其銷售產生影響。這與恩替卡 韋不同，后者有原研企業和多家仿制藥企業共同培育市場。

　　然而，我們認為這一現狀正在改變，替諾福韋正在接近其快速放量的臨界點。

　　五、我國抗乙肝藥物市場的競爭情況

　　我國乙肝藥物市場集中度較高，2015 年企業 CR10 為 91.54%。其中，江蘇正大天晴藥所占市場 份額最高，約 26.4%；其次是美國百時美施貴寶（BMS），市場份額約 19.9%。廣生堂是我國第 二大乙肝藥物廠商，市場份額 3.8%。

　　目前，龍頭公司如正大天晴、廣生堂、施貴寶等已經有較強的品牌優勢，且與肝病專家建立了良好 的學術合作關系，形成了對于新進入者的高門檻

2015 年我國 IMS 終端醫院乙肝藥物銷售前十家企業